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沈晓骅 博士

2021 谈家桢生命科学创新奖
2019 国家杰出青年科学基金,中国
2016 伊朗罗扬国际研究奖
2013 求是基金会优秀青年学者奖
2009 美国癌症研究克劳迪娅·亚当斯·巴尔项目奖
2002 adam and Mary J. Chrisman奖,密歇根大学,美国

细胞内的多个生物学途径包括染色质折叠、转录、核糖体生成、翻译等是高度关联并协同进行的。尽管我们对各个生物学过程有一定了解,但细胞如何协调不同途径的功能仍然不清楚。RNA外切体(RNA exosome)靶向广泛的RNA底物,为研究细胞核RNA稳态及其与细胞功能的联系提供了可能。我们发现RNA外切体常常在细胞衰老中被下调。通过利用一个辅助激素(AID)诱导蛋白系统,我们观察到在胚胎干细胞中RNA外切体耗竭显著影响转录组和蛋白质组,导致多能性丧失和预衰老的开始。在机制上,RNA外切体耗竭触发急性细胞核内RNA聚集,破坏核RNA-蛋白质平衡。这种干扰限制了核蛋白质的可用性,阻碍了聚合酶的启动和参与,降低了基因转录。同时,它迅速破坏了核糖体转录、核糖体过程和核出口,导致翻译的停滞。长时间的RNA外切体耗竭诱导细胞核结构的变化,产生类似于衰老细胞的特征,包括异常的染色质紧缩、染色中心解体和强化的异染色质焦点。这些效应表明核RNA的动态周转在基本过程之间协调交流,以优化细胞功能。细胞核RNA稳态的干扰导致系统功能下降,改变细胞状态,促使衰老。

个人履历

2020 – 至今 清华大学医学院长聘教授

2016 – 至今 清华-北大生命科学联合中心高级研究员

2016 – 2020 清华大学医学院长聘副教授

2011 – 2016 清华生命科学联合中心研究员

2010 – 2016 清华大学医学院特别研究员、准聘副教授(tenure-track)

2004 – 2010 博士后、讲师,哈佛大学医学院、Dana-Farber 癌症研究所和波士顿儿童医院(导师:Stuart Orkin)

2003 博士 美国密歇根大学医学院生物化学系 (导师:Randal J. Kaufman)

1996 学士 南开大学生命科学院

主要学术兼职:

《EMBO Reports》(2022),《Molecular Omics》(2020),《Cell Reports》(2016) 编委会委员

主要科研领域与方向

非编码基因组和细胞命运决定:

1. 细胞核的结构与功能

2. 非编码基因组和细胞命运调控

3. 物理建模与虚拟细胞核

致力于揭示非编码核酸调控染色质折叠、转录和细胞核稳态方面的底层规律。深入微观概率调控方式,重点阐明非编码基因组区域内的随机转录对基因表达调控和产生细胞命运多样性的重要作用,从独特的视角来揭示细胞命运决定的普适性规律。通过对细胞核进行物理建模,探索遗传密码解读过程的物理特性,以及不同层次的调控和细胞表型的涌现,从而揭示从 DNA 到蛋白质到细胞的生命信息流背后的程序化算法。我们将超越孟德尔基因概念的局限,在全新的理论框架下探索生命的物理规律,为深入理解细胞功能、个体发育和人类疾病发生提供新思路。近年来主要成果包括:1)揭示基因组折叠的基层规律,转座子重复序列(L1 和 B1/Alu)是大尺度染色质三维结构形成的遗传分子基础;2)非编码 RNA 顺式调控邻近转录和染色质状态是基因表达调控的一种普遍模式,为非编码 RNA 的功能预测提供概念性突破;3)RNA 和 RNA结合蛋白通过相分离反馈调控转录和染色质结构。

代表性论文

1.          Han X, Xing L,…, Deng W, and Shen X. Nuclear RNA homeostasis promotes systems-level coordination for cell fate and vitality. Cell Stem Cell. 2024. Accepted.

2.          Shao W, Bi X, Pan Y, Gao B, Wu J, Yin Y, Liu Z, Zhang W, Jiang X, Ren W, Xu Y, Wu Z, Wang K, Zhan G, Lu Y, Han X, Li T, Wang J, Li G, Deng H, Li B*, Shen X*. Phase separation of RNA-binding protein promotes polymerase engagement and transcription. Nature Chemical Biology. 2022 Jan;18(1):70-80. (* cocorresponding).

3.          Yin Y*, Lu JY, Zhang X, Shao W, Xu Y, Li P, Hong Y, Cui L, Shan G, Tian B, Zhang Q, Shen X*. U1 snRNP regulates chromatin retention of noncoding RNAs. Nature. 2020. 580(7801):147-150. (* co-corresponding)

4.          Lu J.Y.#, Chang L#, Li T#, Wang T, Yin Y, Zhan G, Han X, Zhang K, Tao Y, Percharde M, Wang L, Peng Q, Yan P, Zhang H, Bi X, Shao W, Hong Y, Wu Z, Ma R, Wang P, Li W, Zhang J, Chang Z, Hou Y, Zhu B, Ramalho-Santos M, Li P, Xie W, Na J, Sun Y*, Shen X*.  Homotypic clustering of L1 and B1/Alu repeats compartmentalizes the 3D genome. Cell Research. 2021 Jun;31(6):613-630. doi: 10.1038/s41422-020-00466-6. (* co-corresponding).

5.          Lu JY, Shao W, Chang L, Yin Y, Li T, Zhang H, Hong Y, Percharde M, Guo L, Wu Z, Liu L, Liu W, Yan P, Ramalho-Santos M, Sun Y, Shen X. Genomic repeats categorize genes with distinct functions for orchestrated regulation. (2020). Cell Reports. 30(10):3296-3311.

6.          Zhang H*, Wu Z, Lu JY, Huang B, Zhou H, Xie W, Wang J, Shen X*. DEAD-box helicase 18 counteracts PRC2 to safeguard ribosomal DNA in pluripotency regulation. Cell Reports. 2020. 30(1):81-97. (* co-corresponding)

7.          Han X, Zhang J, Liu Y, Fan X, Ai S, Luo Y, Li X, Jin H, Luo S, Zheng H, Yue Y, Chang Z, Yang Z, Tang F, He A*, Shen X*. The lncRNA Hand2os1/Uph locus orchestrates heart development through regulation of precise expression HAND2. Development. 2019. 146, dev176198. (* co-corresponding)

8.          Bi X, Xu Y, Li T, Li X, Li W, Shao W, Wang K, Zhan G, Wu Z, Liu W, Yin Y, Lu J.Y., Wang L, Zhao J, Wu J, Na J, Li G, Li P, Shen X. RNA targets ribosome biogenesis factor WDR43 to chromatin for transcription and pluripotency control. Mol Cell. 2019. 75: 102-116.

9.          Liu L, Li T, Song G, He Q, Yin Y, Lu J.Y., Bi X, Wang K, Luo S, Chen YS, Yang Y, Sun BF, Yang YG, Wu J, Zhu H*, Shen X*. Insight into novel RNA-binding activities via large-scale analysis of lncRNA-bound proteome and IDH1-bound transcriptome. Nucleic Acids Res. 2019. 47(5): 2244-2262. (*co-corresponding)

10.      Percharde M, Lin CJ, Yin Y, Guan J, Peixoto GA, Bulut-Karslioglu A, Biechele S, Huang B, Shen X, Ramalho-Santos M. A LINE1-Nucleolin Partnership Regulates Early Development and ESC Identity. Cell. 2018. 174(2):391-405.

11.      Han X, Luo S, Peng G, Lu JY, Cui G, Liu L, Yan P, Yin Y, Liu W, Wang R, Chang Z, Na J, Jing N*, Shen X*. Mouse knockout models reveal largely dispensable but context-dependent functions of lncRNAs during development. 2018. J Mol Cell Biol. 10(2):175-178. (* co-corresponding)

12.      Luo S, Lu J, Liu L, Yin Y, Han X, Xu R, Wu B, Liu W, Yan P, Shao W, Chen C, Lu Z, Na J, Tang F, Wang J, Zhang Y.E. and Shen X. Divergent lncRNAs regulate gene expression and lineage differentiation in pluripotent cells. Cell Stem Cell. 2016. 18(5):637-52.

13.      Yin Y, Yan P, Lu J, Song G, Zhu Y, Li Z, Zhao Y, Shen B, Huang X, Zhu H, Orkin SH, Shen X. Opposing roles for the lncRNA Haunt and its genomic locus in regulating HOXA gene activation during embryonic stem cell differentiation. Cell Stem Cell. 2015. 16(5):504-16.

14.      Shen X, Kim W, Fujiwara Y, Simon MD, Liu Y, Mysliwiec MR, Yuan G, Lee Y, Orkin SH. Jumonji modulates Polycomb activity and self-renewal versus differentiation of stem cells. Cell. 2009. 139(7): 1303-1314.