开发PlanarFold：高效模拟RNA折叠动力学-北京生物结构前沿研究中心

开发PlanarFold：高效模拟RNA折叠动力学

2026/08/13

RNA并不是静止的分子。其生物学功能不仅取决于最终形成的结构，还与不同构象之间的转换、折叠中间态以及这些过程发生的时间尺度密切相关。

然而，RNA高度动态且具有复杂的能量景观。实验方法能够捕捉部分RNA构象及动态信息，但难以完整追踪连续的折叠过程；全原子分子动力学模拟虽然能够提供丰富的动态细节，却受到计算成本和构象采样效率的限制。与此同时，大多数RNA计算方法主要针对静态结构预测或某类特定折叠问题。如何在保持物理动力学描述的同时，大幅提高构象采样效率，是RNA动力学模拟长期面临的挑战。

近日，清华大学生命学院/北京生物结构前沿研究中心薛毅团队在《自然·通讯》（Nature Communications）发表题为“PlanarFold: a coarse-grained molecular dynamics model of RNA in two-dimensional space”的研究论文。

研究团队开发了二维粗粒化RNA分子动力学模型PlanarFold。该模型将二维空间中的分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟与动态规划（Dynamic Programming, DP）相结合，在RNA二级结构层面统一描述结构形成、构象转换以及折叠动力学。与全原子分子动力学模拟相比，PlanarFold的模拟效率提升超过四个数量级，从而突破了采样限制，使得此前难以触及的大尺度、长时程RNA构象变化得以被研究。

把RNA“放到二维平面”：用模型简化换取动力学时间尺度

PlanarFold的核心思路是针对RNA二级结构动力学进行有目的的维度简化。

模型将每个核苷酸表示为一个粗粒化珠子，并将其运动限制在二维平面，从而大幅降低体系自由度、提高构象采样效率。与此同时，单纯的粗粒化容易丢失碱基配对等关键结构信息。为解决这一问题，团队将动态规划算法直接嵌入MD模拟过程中，使模型可以根据RNA每一时刻的瞬时构象实时判断碱基配对关系。

因此，RNA的二级结构并不是预先固定的，而是可以在运动轨迹中不断形成、解离和重新组合。PlanarFold由此将传统上相对独立的二级结构判断和分子动力学演化整合在同一个计算框架中。

图1. PlanarFold模型及模拟流程

不只预测“长什么样”，还模拟“怎么变化”

研究团队首先通过独立训练集和测试集评估PlanarFold的结构预测能力。结果显示，在跨序列和跨家族测试中，PlanarFold具有与RNA二级结构预测的传统模型及深度学习模型相当的预测能力。

但PlanarFold更主要的目标并非获得单一的RNA静态二级结构，而是描述二级结构随时间发生的变化。

团队进一步利用具有实验数据的RNA体系，对模型预测的热力学和动力学性质进行了检验。PlanarFold能够同时采样天然结构和替代构象，并较好地重现实验测得的构象自由能差以及不同状态之间的交换动力学。

尤其是，模型得到的RNA构象交换速率与NMR实验测量值具有较高相关性。根据实验与模拟时间尺度的对应关系，PlanarFold模拟中的20微秒大约对应真实世界中的1秒，相当于约5万倍的时间加速。

图2. PlanarFold模拟RNA构象切换的

热力学和动力学性质

从共转录折叠到光镊实验：追踪RNA折叠路径

RNA在细胞中的折叠往往并非从完整序列开始，而是在RNA被转录出来的同时逐步发生。不同阶段形成的局部结构可以影响后续折叠路径，并产生动力学中间态。

研究团队利用PlanarFold模拟RNA共转录折叠，模型能够在不依赖实验约束的条件下，重现实验观察到的最终折叠产物相对比例及关键中间态，从连续轨迹中观察RNA随着序列延长而发生的结构转换。

视频. PlanarFold模拟RNA共转录折叠过程

研究团队还进一步在PlanarFold中引入拉伸分子动力学（Steered MD），模拟光镊实验中RNA受到外力后的去折叠和再折叠过程。模型无需预先输入RNA的已知二级结构和力学性质，即可捕捉实验中检测到的多个折叠中间态，从而将实验测量的力学信号与具体的RNA构象变化联系起来。

图3. PlanarFold模拟光镊拉伸RNA的

力学折叠路径

一个面向RNA动力学的统一计算框架

总体而言，PlanarFold并不是简单追求更高的RNA二级结构预测准确率，而是试图建立一个能够在较长时间尺度上描述RNA二级结构形成、构象交换和折叠路径的物理模拟框架。

通过二维粗粒化显著提高构象采样效率，再利用动态规划实时定义不断变化的RNA二级结构，PlanarFold将结构预测与动态模拟整合到同一模型中，可用于研究RNA构象切换、短寿命中间态、共转录折叠以及机械力作用下的折叠路径。相关动态信息也有望为理解RNA功能调控、寻找RNA折叠中间态相关药物靶点以及设计RNA分子器件提供理论基础。