蛋白质–蛋白质相互作用（PPI）是所有关键生物过程的核心。然而，决定 PPI 的结构特征极为复杂，使得其设计充满挑战。

来自瑞士洛桑理工学院的Bruno E. Correia和Martin Pacesa以及美国麻省理工学院的Sergey Ovchinnikov团队合作提出 BindCraft：一个开源、全自动的从头蛋白结合体设计流程，在实验中的成功率可达 10–100%。BindCraft 利用 AlphaFold2的权重，即使在缺乏已知结合位点的情况下，也无需高通量筛选或额外的实验优化，便可生成纳摩尔级亲和力的结合体。研究者成功针对一组多样且具挑战性的靶标设计出结合体，包括细胞表面受体、常见过敏原、从头设计蛋白以及多结构域核酸内切酶（如 CRISPR–Cas9）。研究者进一步展示了这些设计结合体在功能与治疗方面的潜力：它们能够在患者来源样本中降低 IgE 对桦树过敏原的结合，调控 Cas9 的基因编辑活性，并降低一种食源性细菌肠毒素的细胞毒性。最后，利用受体特异性的细胞表面结合体，将腺相关病毒（AAV）衣壳重定向用于靶向基因递送。该工作标志着向“one design–one binder”计算设计范式迈出的重要一步，并在治疗、诊断与生物技术领域具有巨大的应用潜力。

大麻素受体 1（CB₁）是部分激动剂 Δ9-四氢大麻酚（Δ9-THC，即大麻中的主要精神活性成分）的主要靶点。

来自上海科技大学大学刘志杰以及赵素文，美国东北大学的Alexandros Makriyannis，斯克里普斯研究所的Laura M. Bohn合作报道了两种激动剂结合的人源 CB1 晶体结构：分别是与四氢大麻酚衍生物 AM11542 和与六氢大麻酚衍生物 AM841 的复合物。与拮抗剂结合状态²相比，这两个 CB1–激动剂复合物揭示了整体构象上的显著变化，包括配体结合口袋体积减少 53%，以及 G 蛋白结合区域表面积的增加。此外，还首次在实验中观察到 Phe200^3.36 与 Trp356^6.48 的“双重开关”构象切换（上标为 Ballesteros–Weinstein 编号），这一机制似乎对受体激活至关重要。这些结构为理解 CB1 的激活机制 提供了重要见解，并为预测 Δ9-THC 以及内源性与合成大麻素的结合模式提供了分子基础。CB1 结合口袋的 可塑性 似乎是某些 A 类 G 蛋白偶联受体的共同特征。这些发现有望推动化学多样性配体的设计，以获得具有不同药理学特性的化合物。

2022 年猴痘（mpox）暴发凸显了猴痘病毒（MPXV）带来的严重威胁，但目前仍缺乏有效治疗方法。

来自美国西奈山伊坎医学院Camila H. Coelho等团队从一名 mpox 康复个体中鉴定出三株高亲和力的人源单克隆抗体（mAbs）（命名为 EV35-2、EV35-6 和 EV35-7），它们均靶向 MPXV 的 A35 蛋白。这些抗体能够在 体外阻断病毒传播，并通过 Fc 依赖性与非依赖性机制 在小鼠中保护其免受致死性 MPXV 和痘苗病毒感染。在 mpox 康复人群中，针对相同表位的血清抗体水平明显升高；且血清中这些抗体水平越高，与 症状持续时间更短及无住院 显著相关。系统层面的多变量分析表明，康复者血清中靶向该表位区的抗体可能存在协同作用，其与临床保护之间呈叠加关联。其中两株抗体在其 CDRH3 区域利用了保守的 IGHD2-21 编码的 CxGGDCx 基序 来结合一个高度保守的痘病毒表位。这些发现确立了 A35 是一个关键的治疗靶点，并突出了 A35 特异性单克隆抗体 作为下一代痘病毒治疗手段的有前景候选物。

猴痘病毒（MPXV）包膜病毒粒子上表达的 A35 蛋白 对病毒在宿主内的感染与传播至关重要，因此是一个有效的抗病毒靶点。

来自深圳市第三人民医院张政、鞠斌、中国医学科学院医学实验动物研究所薛婧、南方科技大学医学院鄢仁鸿以及中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所谭文杰等团队合作证明了两株人源抗 A35 单克隆抗体（mAbs）在 CAST/EiJ 小鼠和猕猴 中对 MPXV 表现出潜在保护作用。通过 冷冻电镜（cryo-EM），研究者解析了 A35 二聚体与 mAb 975 或 mAb 981 的抗原结合片段（Fab）复合物的两种高分辨率结构，揭示了抗原–抗体界面的详细相互作用。结构分析显示，这些在结构上保守的 mAbs 均结合于 A35 二聚体界面的沟槽区域。总体而言，研究者提供了一个单次给药抗 A35 单抗即可缓解 MPXV 感染猕猴致病效应 的概念验证。这些人源单抗可作为抗体药物候选物，其与A35二聚体的结合模式也将为未来疫苗设计提供重要参考。

猴痘病毒（MPXV）是一种流行于中非和西非的痘病毒，具有较高的流行潜力。痘病毒通过一个保守的 入侵–融合复合物（EFC） 进入宿主细胞，该复合物介导病毒与细胞膜的融合。EFC 是一个极具前景的治疗靶点，但由于缺乏结构学数据，限制了融合抑制剂的研发。

来自法国巴黎大学的Pablo Guardado-Calvo课题组重点研究了 A16/G9 ——EFC 的一个亚复合物，它调控融合的时机。通过冷冻电镜，研究者揭示了 A16/G9 如何与病毒融合抑制因子 A56/K2 相互作用，后者可防止超感染。使用 A16/G9 免疫小鼠能够引发保护性免疫反应。进一步通过 X 射线晶体学，研究者解析了两株中和抗体，并设计出一株嵌合抗体，其对多种痘病毒的交叉中和效率高于迄今报道的最强 EFC 靶向抗体 7D11。这些发现突显了 A16/G9 作为亚单位疫苗候选物的潜力，并确定了 EFC 中适合作为抗病毒药物开发的关键区域。