2021年3月5日，清华-Science系列大讲堂在结束“剪接体和RNA”专题（共三讲）后，“结构生物学和药物设计”专题正式拉开帷幕。首期嘉宾为清华大学药学院刘翔宇研究员和美国国家医学科学院院士、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院Bryan L. Roth教授，清华大学生命科学学院院长王宏伟教授主持了本次讲座。

本次讲座两位嘉宾皆围绕G蛋白偶联受体（简称GPCR）的结构与药物设计进行了探讨。GPCR家族在人体中有800多个成员，在视觉、嗅觉、味觉以及激素和神经递质的信号转导中发挥着重要的生理功能，同时也是关键的药物研发靶点。目前FDA批准的药物中有超过30%是以GPCR为靶向。

刘翔宇做报告

在讲座中，刘翔宇首先介绍了其团队在肾上腺素受体领域的最新研究进展。肾上腺素受体是一类 A 型亚家族的 GPCR，在交感神经系统中发挥着重要功能。肾上腺素受体的激活剂是常用的治疗哮喘的药物，而拮抗剂或者叫抑制剂是临床上用于治疗心跳过快或者心率不齐的药物。β肾上腺素受体的配体具有治疗高血压，哮喘以及心脏疾病等多种复杂疾病的潜力。

在报告中，刘翔宇介绍了在 β1AR 和 β2AR 结合去甲肾上腺素的所有氨基酸一模一样的情况下，因去甲肾上腺素结合受体的结合通路不同导致其对 β1AR 的亲和力比 β2AR 高十倍。以及在该研究的基础上其团队开发了一种对β2AR 的偏好超过了 β1AR 的 100 倍的超级肾上腺素。这一结果表明，基于结构开发针对特定受体的亚型选择性药物是可行的。此外，刘翔宇还介绍了其团队在揭示β2AR 的第一个负变构调制物和第一个正变构调制物的调控机理的工作。基于以上研究的基 础设计开发出相应的药物也是刘翔宇接下来的工作重点。

随后，美国国家医学科学院、艺术与科学院双院士Bryan Roth教授做了题为《结构导向的G蛋白偶联受体小分子发现》（Structure-guided discovery small molecule discovery at G protein coupled receptors (GPCRs)）。过去几年中，晶体学和冷冻电子显微镜的迅猛发展，催化了对GPCR结构和功能理解的一场革命。在报告中，Roth教授从三个方面介绍了自己关于G蛋白偶联受体的相关的研究工作，围绕“如何识别不同换能器的平台”“ GPCR家族结构如何耦合到不同的换能器”“结构导向研究的通用方法”三大主题进行了详细阐述。并着重介绍了G蛋白偶联受体一个重要家族的尚未发表的数据，详细介绍了基于结构和功能细节的研究发现如何加速药物的设计和开发。

Bryan Roth做报告

Bryan Roth教授重点介绍了致幻剂激活血清素受体的结构基础以及分子机制的研究工作。血清素受体作为G蛋白偶联受体家族的成员之一，通过调节多种神经递质的释放与传递来影响各种生理活动，如攻击、焦虑、食欲、认知、学习、记忆、情绪、恶心、睡眠和体温调节等。Roth教授指出致幻剂同时作为血清素受体激动剂并影响神经网络活动，这种“以毒攻毒”的作用方式为开发下一代抗抑郁等精神药物提供了新的思路。

两个报告内容详实，干货满满，令广大听众收益匪浅。从中也可看出，结构生物学的结构与功能研究对指导药物设计和助益人类健康的重大意义。