2024.9.09~2024.9.15

CNS刊登文章

01

Nature

2024/9/11 

1. “Heteromeric amyloid filaments of ANXA11 and TDP-43 in FTLD-TDP Type C” 

ANXA11和TDP-43在FTLD-TDP C型中的异源淀粉样纤维

蛋白质组装在神经退行性疾病中的因果作用。然而，潜在的分子机制在很大程度上仍然未知，这限制了为这些疾病开发临床工具的进展。冷冻电镜（cryo-EM）的最新进展使人们能够从患者大脑中确定蛋白质丝的结构。迄今为止研究的所有疾病都以同型淀粉样蛋白丝中的蛋白质自组装为特征，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）和TDP-43内含物（FTLD-TDP）A型和B型额颞叶变性。

来自英国剑桥MRC分子生物学实验室的Benjamin Ryskeldi-Falcon团队使用冷冻电镜解析了来自FTLD-TDP C型患者大脑中的纤维结构，这是散发性FTLD-TDP最常见的类型之一。出乎意料的是，结构显示第二种蛋白质Annexin A11（ANXA11）与TDP-43在异源淀粉样纤维中共同组装。有序的纤维折叠由TDP-43的G282/284–N345残基和ANXA11的L39–Y74残基（分别来自它们的低复杂性域LCDs）形成。之前已知与蛋白质-蛋白质相互作用相关的TDP-43和ANXA11的区域在纤维折叠的中心形成了广泛的疏水界面。纤维的免疫印迹显示，大多数ANXA11以~22 kDa的N端片段（NTF）存在，缺少Annexin核心域。大脑切片的免疫组织化学显示ANXA11和TDP-43在包涵体中的共定位，重新定义了FTLD-TDP C型的组织病理学。这项研究确立了ANXA11在FTLD-TDP C型中的核心作用。人脑中异源淀粉样纤维的前所未有的形成修正了我们对淀粉样聚集的理解，并可能对神经退行性疾病的发病机制具有重要意义。

2024/9/11

2.“Structure of human TIP60-C histone exchange and acetyltransferase complex”

人TIP60-C组蛋白交换和乙酰转移酶复合物的结构

染色质结构是DNA转录、复制和修复的重要调节因子。在人类中，TIP60/EP400复合物（TIP60-C）是一个由20个亚基组成的复合体，通过两种酶促活性影响染色质结构：依赖ATP的组蛋白H2A/H2B与H2A.Z/H2B的交换，以及组蛋白乙酰化。在酵母中，这两种活动分别由两个独立的复合物SWR1和NuA4执行。然而，这些活动在人类中如何合并为一个超复合物，以及这种关联对其结构、机制和染色质招募的影响仍然未知。

来自法国斯特拉斯堡大学Adam Ben-Shem团队描述了内源性人类TIP60-C的2.4-3.3 Å分辨率结构。他们发现该结构由三个部分组成：类似SWR1（SWR1L）和类似NuA4（NuA4L）的部分，结合了一个TRRAP激活剂结合模块。巨大的EP400亚基含有ATP酶马达，穿过SWR1L和NuA4L之间的两倍连接，构成三瓣结构的支架。与酵母对应物相比，NuA4L完全重新排列。TRRAP灵活地连接到NuA4L，这与它与酵母NuA的完全相反侧的牢固连接形成鲜明对比。活性测试支持的与SWR1L结合的模拟核小体表明，组蛋白交换机制的某些方面与酵母的例子不同。此外，与SWR1中的移动肌动蛋白亚复合物相反，固定肌动蛋白模块、TRRAP的灵活性和核小体外DNA对交换活性的微弱影响导致了一种不同的、基于激活剂的TIP60-C与染色质结合的模式。

2024/9/11

3.“A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption” 

脑肠轴通路调控肠道脂肪吸收

尽管脂肪是饮食中重要的能量来源，但过量摄入会导致肥胖。肠道中的脂肪吸收通常被认为是通过扩散独立于其他器官的自主过程。然而，大脑到肠道轴是否控制这一过程仍然在很大程度上未知。

来自上海交通大学医学院王卫庆、王计秋研究团队证明了迷走神经背侧运动核（DMV）在这一过程中起着关键作用。抑制DMV神经元会减少肠道脂肪吸收，进而导致体重减轻，而激活DMV则增加脂肪吸收并引起体重增加。值得注意的是，抑制投射到空肠的DMV神经元亚群会缩短微绒毛的长度，从而减少脂肪吸收。此外，研究者还发现了一种天然化合物葛根素，它可以模仿抑制DMV-迷走神经通路的作用，从而减少脂肪吸收。光亲和化学方法和GABAA受体-葛根素复合物的冷冻电镜结构揭示了葛根素与一个变构调节位点结合。值得注意的是，DMV中条件性敲除Gabra1基因在很大程度上消除了葛根素诱导的肠道脂肪减少。总结而言，研究者发现通过抑制DMV-迷走神经-空肠轴可以通过缩短微绒毛长度来控制肠道脂肪吸收，并展示了葛根素结合GABRA1在脂肪减少中的治疗潜力。

02

 Science 

2024/9/12

“Inherent symmetry and flexibility in hepatitis B virus subviral particles” 

研究揭示乙型肝炎病毒亚病毒颗粒的固有对称性与柔性

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球主要的健康挑战，导致大量的发病率和死亡率。尽管有预防性疫苗，但现有的治疗方法对病毒清除效果有限，患者需终身治疗。HBV表面抗原（HBsAg）在诊断和预后中至关重要，然而其高分辨率结构及其在病毒包膜上的组装机制仍未被揭示。

通过利用大量数据集和先进的冷冻电镜分析，来自上海科技大学饶子和，王权以及中国食品药品检定研究院胡忠玉在3.7埃的近原子分辨率下揭示了HBsAg的结构。HBsAg同源二聚体以类似D2和D4的准对称性组装成次病毒颗粒，阐明了HBsAg的高密度包装规则和结构适应性。这些发现为HBsAg如何组装成高阶丝状体并与衣壳相互作用形成病毒体提供了新的见解。

03

 Cell 

2024/9/09 

“Targeting Ras-, Rho-, and Rab-family GTPases via a conserved cryptic pocket”

通过一个保守的隐藏口袋靶向Ras， Rho和rab 家族GTP酶

Ras样GTP酶家族包含超过150种不同的成员，由数量更多的鸟嘌呤交换因子（GEFs）和GTP酶激活蛋白（GAPs）调控，构成了控制细胞运动、生长、极性、蛋白质运输和基因表达的细胞开关网络。由于鸟苷三磷酸（GTP）的高亲和力及缺乏变构调节位点，针对这些蛋白质开发选择性小分子探针和药物的努力一直受到阻碍。然而，K-Ras的开关II区域中隐秘变构口袋的发现挑战了这一传统观念。

来自美国加州大学旧金山分校Kevan M. Shokat课题组探讨了这种类似的口袋是否存在于K-Ras之外的GTP酶中。通过系统性调查Ras、Rho和Rab家族的GTP酶，研究者发现许多GTP酶确实表现出可靶向的开关II口袋。关键残基的组成和保守性存在显著差异，为开发针对这些此前难以成药的家族成员的优化抑制剂提供了潜力。

2024.9.09~2024.9.15

子刊刊登文章

01

Cell Research

9.09

1）“Transport mechanism and structural pharmacology of human urate transporter URAT1”

人尿酸转运蛋白URAT1的转运机制和结构药理学

02

Molecular Cell

9.12

1）“Resolution of transcription-induced hexasome-nucleosome complexes by Chd1 and FACT”

Chd1和FACT介导的转录诱导六聚体核小体复合物的解析

03

 Nature Structural & Molecular Biology

本周无

04

Nature Communications

9.09

1）“Modelling protein complexes with crosslinking mass spectrometry and deep learning”

通过交联质谱和深度学习模拟蛋白质复合物

9.09

2） “Biostructural, biochemical and biophysical studies of mutant IDH1”

突变型IDH1的生物结构、生化和生物物理学研究

9.10

3 )“Intracellular morphogenesis of diatom silica is guided by local variations in membrane curvature”

硅藻硅的胞内形态发生由膜曲率的局部变化引导

9.10

4）“Comprehensive detection and characterization of human druggable pockets through binding site descriptors”

通过结合位点描述符全面检测和表征人类可成药口袋

9.11

5） “Phalloidin and DNase I-bound F-actin pointed end structures reveal principles of filament stabilization and disassembly”

鬼笔环肽和DNase I结合的F-肌动蛋白尖端结构揭示了丝状体稳定和解聚的原理

9.12

6）“Structure and mechanism of a phosphotransferase system glucose transporter”

磷酸转移系统葡萄糖转运蛋白的结构和机制

9.14

7)“Low-dose cryo-electron ptychography of proteins at sub-nanometer resolution”

低剂量蛋白质冷冻电子叠层成像的亚纳米分辨率研究

9.14

8）“Dual client binding sites in the ATP-independent chaperone SurA”

ATP非依赖性伴侣SurA的双结合位点

9.14

9）“GAD65 tunes the functions of Best1 as a GABA receptor and a neurotransmitter conducting channel”

GAD65调节Best1作为GABA受体和神经递质通道的功能

9.15

10) “Structural basis for ryanodine receptor type 2 leak in heart failure and arrhythmogenic disorders”

心力衰竭和致心律失常疾病中2型钙通道受体泄漏的结构基础

05

Science Advances

本周无