受体信号传导决定了细胞的反应，并且对于定义特定的生物学结果至关重要。在豆科植物根细胞中，当感知到壳聚糖配体时，高度相似且结构保守的壳聚糖和结节因子受体激酶分别激活免疫或共生通路。

来自丹麦奥尔胡斯大学Simona Radutoiu团队展示了结节因子受体NFR1胞内部分的特定氨基酸残基控制信号特异性，并能够区分免疫反应和共生反应。对CERK6、NFR1及其受体变体的功能研究揭示了一个保守的基序，研究者称之为共生决定因子1，它位于激酶结构域的膜邻域区域，并且对共生信号传导至关重要。研究者证明，共生决定因子1中的两个氨基酸残基是NFR1型受体不可或缺的标志物，并且足以将莲花CERK6和大麦RLK4激酶输出转化为在日本莲中启用共生信号传导。

作为G蛋白偶联受体超家族的一员，μ-阿片受体（MOR）通过打开Gα α螺旋域（AHD）激活异三聚体G蛋白，促进GDP-GTP交换，其中GDP的释放代表着速率限制步骤。

来自美国南加州大学Cornelius Gati团队通过药理学实验显示，激动剂的效能与GDP亲和力的降低相关，促进GTP交换，而拮抗剂则增加GDP亲和力，抑制激活。进一步研究这一现象时，研究者提供了8个独特的结构模型和16个与纳洛酮或洛哌丁胺结合的MOR冷冻电子显微镜图，捕捉了沿激活路径的多个中间构象。这些包括四种GDP结合态，具有先前未描述的受体-G蛋白界面、AHD排列和在核苷酸结合口袋中进行GDP释放所需的过渡。纳洛酮使MOR停滞在“潜伏”状态，而洛哌丁胺则促进“结合”状态，该状态在结构上准备好打开AHD域并随后的GDP释放。这些发现通过分子动力学模拟得到支持，识别了GDP结合的中间体和AHD构象，作为核苷酸交换速率的关键决定因素，为G蛋白激活和配体效能提供了结构性和机制性见解，对G蛋白偶联受体药理学具有广泛的意义。

尽管抗体在现代医学中扮演着至关重要的角色，但目前尚无完全基于计算方法设计新型、表位特异性的抗体的方法。现有的抗体发现方法仍依赖于免疫接种、随机文库筛选或直接从患者中分离抗体。

来自华盛顿大学David Baker团队展示了结合精细调节的RFdiffusion2网络的计算蛋白设计与酵母展示筛选相结合，可以在原位生成与用户指定表位具有原子级精度的抗体可变重链（VHHs）、单链可变片段（scFvs）和全抗体。研究者通过实验表征了四种与疾病相关的表位的VHH结合物。冷冻电镜确认了靶向流感血凝素和艰难梭状芽孢杆菌毒素B（TcdB）的设计VHH的结合姿态。针对流感靶标的VHH的高分辨率结构验证了设计的互补决定区（CDRs）在原子级别的准确性。尽管最初的计算设计表现出适中的亲和力（数十至数百纳摩尔Kd），但通过使用OrthoRep3进行亲和力成熟，使得研究者能够生产出单数字纳摩尔亲和力的结合物，并且保持了预期的表位选择性。研究者还通过结合设计的重链和轻链CDRs，展示了对TcdB和PHOX2B肽-MHC复合物的scFvs的de novo设计。冷冻电子显微镜确认了两种不同TcdB scFvs的结合姿态，并且对其中一个设计的高分辨率数据验证了所有六个CDR环的构象在原子级别上的设计准确性。本文的方法为计算设计、筛选和表征具有原子级精度的全新抗体提供了一个框架，能够实现结构和表位靶向的精准设计。

信使RNA（mRNA）的核出口是真核生物基因表达中的一个重要步骤。尽管近年来我们对新转录的mRNA如何包装成核糖核蛋白复合物（mRNPs）有了分子层面的新认识，但随后的mRNA输出过程仍然知之甚少。

来自奥地利维也纳生物中心的Clemens Plaschka，Julius Brennecke以及Ulrich Hohmann课题组合作揭示了人类mRNA导出的分子基础，包括mRNP结合的转录导出复合物（TREX）的重塑、导出能力mRNP的形成、mRNP在核孔复合物（NPC）上的定位以及mRNP在NPC上的释放以启动其导出。生化和结构数据表明，ATP酶DDX39/UAP56充当一个核心分子开关，通过其ATP激活的mRNA结合周期，将核质中的mRNP从TREX引导到锚定在NPC的TREX-2复合物上。综上所述，这些发现为一种普遍的、进化上保守的mRNA导出途径提供了机制框架。

同源重组修复DNA双链断裂并保护停滞的复制叉，但五个RAD51副本如何在这些过程中发挥作用仍不清楚。RAD51副本的突变与遗传性乳腺癌和卵巢癌以及易患癌症的疾病——范可尼贫血相关。

来自英国伦敦弗朗西斯·克里克研究所Stephen C. West和Luke A. Greenhough团队合作展示了RAD51副本组装成两个不同的异四聚体复合物，分别是RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2（RAD51B复合物）和XRCC3-RAD51C-RAD51D-XRCC2（XRCC3复合物）。RAD51B复合物促进RAD51丝状结构的动态腺苷三磷酸水解依赖性组装，而XRCC3复合物则稳定地覆盖RAD51丝的5′端，以促进同源配对，正如通过冷冻电镜观察到的那样。这些复合物在进化过程中高度保守，揭示了DNA修复和复制叉稳定化过程中RAD51丝形成与封端的机制。

细胞通过从头嘌呤生物合成（DNPB）和嘌呤回收途径生成嘌呤核苷酸。嘌呤回收抑制DNPB，以防止过度的嘌呤核苷酸合成，但其机制尚未完全理解。

来自美国德克萨斯大学西南医学中心的Ralph J. DeBerardinis课题组鉴定出Nudix水解酶5（NUDT5）作为DNPB的调节因子。在嘌呤回收过程中，NUDT5通过与磷酸核糖基焦磷酸氨基转移酶（PPAT）相互作用来抑制DNPB，而不依赖其催化功能，PPAT是DNPB途径中的限速酶。NUDT5-PPAT的相互作用促进了PPAT的寡聚化，抑制了PPAT的酶活性，并促进了嘌呤体的解体，嘌呤体是一个在DNPB中起作用的代谢体。破坏NUDT5-PPAT相互作用克服了嘌呤回收过程中的DNPB抑制，允许过度的DNPB并诱导硫嘌呤抗性。因此，NUDT5调控DNPB和回收之间的平衡，以维持适当的细胞内嘌呤核苷酸浓度。

叶酸代谢通过将叶酸衍生的一碳单位整合进嘌呤骨架，与嘌呤从头合成过程紧密相连。

来自奥地利科学院分子医学研究中心的Stefan Kubicek和牛津大学纳菲尔德医学院的Kilian V. M. Huber课题组合作研究甲烯四氢叶酸脱氢酶、环水合酶和甲酰四氢叶酸合成酶1（MTHFD1）突变引起的化学和遗传依赖关系，研究者发现Nudix水解酶5（NUDT5）在调控嘌呤从头合成中发挥关键作用。基因敲除和选择性化学降解实验表明，这一表型来源于NUDT5的支架作用，而非其酶促活性。NUDT5与嘌呤从头合成限速酶——磷酸核糖基焦磷酸氨基转移酶（PPAT）相互作用，在嘌呤水平升高时抑制该代谢途径。通过这一机制，NUDT5的缺失可在癌症治疗中介导对嘌呤类似物的耐药性，并在MTHFD1缺陷中防止腺苷毒性。

微蛋白 adipogenin（Adig）主要在脂肪组织中表达。我们发现 Adig 能与 seipin 相互作用，形成稳定且刚性的复合物。

来自美国德克萨斯大学西南医学中心的Philipp E. Scherer以及芬兰赫尔辛基大学Elina Ikonen课题组合作报道了 seipin–Adig 复合物的结构，其整体分辨率约为 3.0 Å。结构结果显示，哺乳动物 seipin 可组装成两种不同的寡聚形式：十一聚体和十二聚体。Adig 选择性地结合于十二聚体形式，通过连接并稳定相邻亚基来增强 seipin 的组装。从功能上看，该复合物在脂滴发育的早期和晚期阶段均起到促进作用。在转基因小鼠中，脂肪细胞特异性过表达 Adig 可增加脂肪质量并导致脂滴体积增大，而删除 Adig 则破坏了棕色脂肪组织中的甘油三酯积累。因此，Adig 可通过与 seipin 的结构和功能相互作用调节脂质储存。

传统的抗体发现过程存在效率低、成本高、成功率低等限制。近年来，利用人工智能（AI）的新方法被开发出来，用于优化现有抗体并以与靶点无关的方式生成抗体序列。

来自美国范德堡大学医学中心的Ivelin S. Georgiev课题组提出了 MAGE（monoclonal antibody generator，单克隆抗体生成器），这是一种基于序列的蛋白质语言模型（PLM），经过微调以生成针对特定靶点的人类抗体可变重链（VH）和轻链（VL）配对序列。研究者展示了MAGE能够生成具有新颖性和多样性的抗体序列，并且这些序列在实验中被验证具有针对SARS-CoV-2、新兴的禽流感H5N1以及呼吸道合胞病毒A（RSV-A）的特异性结合能力。MAGE代表了首个能够在无任何起始模板的情况下，针对多种靶点设计人源抗体的模型。