成年中枢神经系统（CNS）中的轴突在受损后无法再生，这与外周神经系统中的神经元以及胚胎发育过程中的神经元生长形成鲜明对比。阻止中枢神经系统神经元再生的分子机制在很大程度上仍然是未知的。

为研究损伤后的细胞内响应，来自美国国立卫生研究院Naoko Mizuno团队开发了一套原位冷冻电子断层扫描（cryo-ET）与冷冻电镜（cryo-EM）平台，用于模拟轴突损伤，并揭示药物表艾泊霉素B（epothilone B）诱导丘脑轴突再生的结构机制。研究者观察到，被稳定化的微管会向损伤部位之外延伸，产生膜张力并推动膜扩张。冷冻电镜以 3.19 Å 分辨率解析了轴突再生前沿微管的原位结构，显示 epothilone B 嵌入并结合于微管晶格之中。在修复过程中，微管蛋白簇被输送至再生区域，并被纳入正在延伸的微管中。这些“微管芽”（microtubule shoots）作为支架，可承载多类型囊泡和内质网，从而促进轴突修复所需物质的供应，直至膜张力恢复正常。研究者证明了神经元细胞具备一种出乎意料的能力：能够适应 epothilone B 诱导的机械拉伸，从而打破细胞内稳态并激活轴突进入再生模式。

马尔堡病毒（Marburg virus, MARV）是一种丝状病毒，可引发严重且常常致死的出血热。尽管 MARV 暴发事件日益增多，但目前仍无可在人类中使用的获批疫苗或治疗药物。

来自美国华盛顿大学的David Veesler和来自瑞士Humabs Biomed SA公司的Fabio Benigni团队合作通过设计突变来提升前融合构象的 MARV 糖蛋白（glycoprotein, GP）三聚体胞外结构域的表达量、热稳定性和免疫原性，而该蛋白是所有正在开发的中和抗体和疫苗的唯一靶点。研究人员发现了一种全人源、广谱抗马尔堡病毒的单克隆抗体 MARV16，其能够广泛中和所有 MARV 毒株，以及 Ravn 病毒与德宏病毒，并且其中和效力相较于先前报道的抗体提高了 40 到 100 倍。此外，MARV16 能在受到 MARV 攻击的小鼠豚鼠模型中提供治疗性保护。研究者解析了 MARV16 结合于 MARV GP 的冷冻电镜结构，显示 MARV16 识别前融合特异性的表位，该表位跨越 GP1 和 GP2，从而阻断受体结合并阻止病毒进入所必需的构象变化。研究者进一步揭示了 MARV GP glycan cap 的结构特征，该结构遮蔽了受体结合位点（RBS），并强调其与进化关系较远的丝状病毒 GP 之间的结构相似性。值得注意的是，MARV16 与已报道的 RBS 定向抗体可同时结合 MARV GP。这些抗体组合使病毒必须获得多位点突变才能同时逃逸两类抗体的中和作用，为未来能够抵抗病毒演化的 MARV 治疗策略奠定基础。对 MARV GP 的稳定化改造以及 MARV16 的发现，为 MARV 的预防与治疗提供了新的可能性。

抗病毒免疫系统通过将新基因整合进已有通路中来实现多样化，从而形成新的抗病毒机制。

来自美国加利福尼亚大学伯克利分校的Jennifer A. Doudna团队鉴定到一类基因，这些基因编码预测为核酸内切酶的蛋白，并与胰蛋白酶样蛋白酶成对出现，被多个本无关联的细菌抗病毒免疫系统反复获取。细胞实验和生化分析显示，这种核酸酶是一种前体酶（proenzyme），只有在被其伴侣蛋白酶激活后才会切割DNA。两个进化起源独立的免疫系统——Hachiman 和 AVAST（antiviral adenosine triphosphatase/nucleoside triphosphatase of the STAND superfamily, Avs）——均通过这一蛋白水解激活机制来发挥作用。进一步分析核酸酶–蛋白酶的遗传模式时，研究者发现了一类 caspase-nuclease（canu）基因座，其能够赋予抗病毒防御能力，其通路与真核细胞半胱天冬酶（caspase）激活机制具有相似性。这些结果揭示了不同免疫系统中前体核酸酶及其激活蛋白酶的协同作用机制，并展示了共进化如何促进防御系统的创新。

应激反应使细胞能够检测、适应并存活于各种挑战之中。这些信号通路的益处取决于其可逆性。整合性应激反应（integrated stress response, ISR） 由翻译起始因子 eIF2 的磷酸化触发，磷酸化后的 eIF2（P-eIF2）会捕获并抑制限速翻译因子 eIF2B，从而削弱翻译起始。因此，终止该通路需要解除 eIF2B 受到的 P-eIF2 抑制。

来自英国MRC的Anne Bertolotti团队发现 eIF2 磷酸酶亚基 PPP1R15A 和 PPP1R15B（R15B） 可与 P-eIF2–eIF2B 复合物共同结合。基于 R15B 结合的天然 eIF2–eIF2B 和 P-eIF2–eIF2B 冷冻电镜结构并通过生化实验验证，研究者证明了 R15B 能够促使本来无法被去磷酸化的 P-eIF2 在 eIF2B 上实现去磷酸化。这一发现阐明了 ISR 的终止机制：R15B 通过拯救 eIF2B 免受 P-eIF2 的抑制，从而维持翻译过程和细胞适应性。

突触前 5-HT_1A 受体自受体（autoreceptor） 主要通过G_i3蛋白传递信号，介导负反馈抑制，从而削弱传统抗抑郁药的治疗效果。相比之下，突触后异源受体（heteroreceptor）主要耦联至 G_o 蛋白，可促进抗抑郁反应。然而，选择性激活异源受体，同时绕开自受体引发的负反馈依然是一个重大挑战。

来自合肥综合性国家科学中心大健康研究院曹灿课题组与中国科学技术大学生命科学与医学部薛天课题组以及天津医科大学陈贺课题组联合研究系统剖析了 5-HT_1A 受体的 G_i/o 亚型信号特征，并解析了其与六种激动剂以及三类不同 G_i/o 蛋白家族成员（G_oA、G_i3 和 G_z）形成复合物的结构。结合功能分析，研究者揭示了 5-HT_1A 受体多样化的激动剂识别模式及其对 G_i/o 亚型选择性的分子机制。此外，研究者设计了一个通路选择性激动剂 TMU4142，其表现出对 G_oA 的高活性，同时显著减少对 G_i3 的激活。重要的是，TMU4142在小鼠抑郁模型中展现出快速抗抑郁样效果。综上，这些结果提示：基于异源受体和自受体在下游 G_i/o 信号通路上的差异进行区分，可能是一种开发快速起效抗抑郁药的有前途策略。