大多数人体分泌途径中的蛋白质在进入内质网（ER）时，会被寡糖基转移酶（oligosaccharyltransferase，OST）复合物进行 N-糖基化。最新研究揭示了一种由底物辅助的机制，即通过调控伴侣蛋白 葡萄糖调节蛋白 94（GRP94） 的 N-糖基化来控制细胞表面受体信号传导。

来自美国芝加哥大学的Robert J. Keenan和斯坦福大学医学院的Rajat Rohatgi团队合作报告了天然分离的 GRP94 折叠中间体结构，该中间体被锚定在一种特殊的结合 CCDC134 的易位通道（translocon）上。结合功能分析，这些数据揭示了 GRP94 中一段保守的 N 端延伸序列如何抑制 OST-A 的糖基化活性，以及易位通道内部的结构重排如何保护被锚定的新生链，避免其被 OST-B 错误糖基化。上述相互作用依赖于 CCDC134 上的一个疏水沟槽，它能够识别 GRP94 的非天然构象。研究者的结果阐明了一种受调控的 N-糖基化机制，并展示新生链如何重塑易位通道以促进自身生物发生。

核糖体碰撞会激活由 MAP3K ZAK 介导的 核糖体毒性应激反应（ribotoxic stress response），ZAK 随后通过下游磷酸化 MAPKs p38 和 JNK1 来调控细胞命运。然而，尽管 ZAK 在细胞应激中发挥关键作用，其与核糖体相互作用的机制和结构基础，以及这些相互作用如何导致其激活，仍不清楚。

来自德国慕尼黑大学的Roland Beckmann和美国约翰斯·霍普金斯大学医学院的Rachel Green团队合作结合生物化学与冷冻电镜技术，发现了 ZAK 与核糖体之间两类不同的相互作用：一种负责其持续募集（constitutive recruitment），另一种负责其激活（activation）。研究者发现，在诱导核糖体碰撞后，ZAK 与核糖体蛋白 RACK1 的相互作用使其能够在碰撞界面通过 SAM 结构域二聚化 而被激活。此外，研究者揭示了核糖体结合蛋白 SERBP1 如何通过负向调控这一过程，防止 ZAK 被持续性激活。研究者进一步表征了新的 SAM 结构域突变体以及一个已知的 ZAK 致病突变体，结果支持 SAM 结构域在调控 ZAK 激酶活性（无论其是否结合核糖体）中具有关键作用，其中部分突变能够绕过 ZAK 对核糖体结合的依赖，从而实现激活。综上，本研究为 ZAK 在核糖体碰撞界面上的激酶活性提供了机制性蓝图。

胆囊收缩素（CCK）B 受体（CCKBR）在内嗅皮层（EC）中表达，并在记忆和学习中发挥重要作用。

来自北京大学孙金鹏联合香港城市大学贺菊芳、北京大学张勇、铁璐、香港中文大学（深圳）杜洋以及北京宣武医院唐毅团队合作发现 CCKBR-Gs 和 CCKBR-Gq 信号，而不是 CCKBR-Gi 信号，有利于阿尔茨海默病（AD）的治疗。临床上，AD 更严重的患者与更低的 CCKBR-Gq 活性相关。CCKBR与内源性激动剂硫酸化 CCK8（CCK8s） 以及三种不同 G 蛋白亚型形成复合物的冷冻电镜（cryo-EM）结构显示，不同的受体构象有助于选择性 G 蛋白偏向。基于这些结构洞察，研究者理性地开发了合成的CCKBR激动剂，其中包括 Gi-偏向的激动剂（z-44）和 Gq-偏向的激动剂（3r1）。值得注意的是，3r1 通过改善 5×FAD 小鼠的认知下降、减少淀粉样蛋白-β 斑块数量、以及通过上调 α-分泌酶（ADAM10） 和钙信号分子 PLCB4 来促进长期增强效应（LTP），表现出治疗潜力。研究结果表明，靶向 CCKBR-Gq信号的合成偏向激动剂对AD具有治疗潜力。