哺乳动物 SWI/SNF 染色质重塑复合体能够调控 DNA 可及性并调节基因表达；然而，其在基因组上的靶向机制仍未被完全阐明。

来自美国哈佛医学院的Cigall Kadoch课题组鉴定了 SWIFT（SWI/SNF Ig 折叠介导的转录因子相互作用结构域），这是存在于 SMARCD 亚基上的一种保守转录因子（TF）结合平台。SWIFT 对其与 PU.1 转录激活结构域的直接结合既是必要的也是充分的。单个氨基酸突变即可破坏 PU.1 与哺乳动物 SWI/SNF（mSWI/SNF）之间的相互作用，削弱复合体的靶向能力，并抑制 PU.1 依赖型癌细胞中的致癌转录程序和细胞增殖。将 SWIFT 结构域以单独形式显性表达，会将转录因子从 mSWI/SNF 复合体中“截留”，从而对转录因子依赖型癌细胞产生毒性作用。最后，研究者发现来自不同家族的转录因子能够与 SMARCD 不同旁系同源物特异性的 SWIFT 结构域发生相互作用。上述结果揭示了一种决定细胞类型和疾病特异性的 mSWI/SNF 染色质靶向的重要机制，并为其治疗性调控策略提供了理论依据。

由小分子调控的蛋白质寡聚化通过以高时间精度控制蛋白之间的空间邻近性，为操纵生物过程提供了一种强有力的机制。然而，此类体系在自然界中极为少见，并且在从头设计（de novo design）中仍然面临重大挑战。

来自西湖大学曹龙兴团队与解明岐团队合作提出了一种计算方法，用于设计其组装过程可由具有匹配对称性的小分子配体所调控的蛋白同源寡聚体。研究者设计了由美国食品药品监督管理局（FDA）批准药物金刚烷胺（amantadine）调控的蛋白同源三聚体，并进一步设计了对金刚烷胺响应的异源二聚体和异源三聚体。生物物理学表征证实了这些体系具有金刚烷胺依赖的组装特性，其晶体结构与设计模型高度一致。我们还展示了这些体系在调控蛋白定位、无膜凝聚体形成以及基因表达等方面的广泛适用性。该研究为设计小分子响应型蛋白质开辟了新的途径，并拓展了用于操纵复杂生物过程的化学遗传学工具箱。

疱疹病毒是一类广泛存在的双链 DNA 病毒，能够在宿主体内建立终身潜伏，并引发多种疾病。尽管以 DNA 聚合酶为靶点的抗病毒药物疗效显著，但不断增加的耐药性凸显了开发替代疗法的迫切需求。解旋酶–引物酶抑制剂（helicase-primase inhibitors，HPIs）是一类很有前景的抗病毒药物，但其作用机制仍不清楚。此外，在疱疹病毒中，解旋酶–引物酶（H/P）复合体与 DNA 聚合酶如何协同完成基因组复制也尚未被充分理解。

来自美国哈佛医学院的Jonathan Abraham和Joseph J. Loparo合作报道了结合 HPI 的单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）H/P 复合体的冷冻电镜（cryo-EM）结构，结果表明这些抑制剂能够将 H/P 复合体锁定在失活状态。单分子实验进一步揭示，HPIs 会导致 H/P 复合体在 DNA 解旋过程中发生停滞。研究者还解析了一个结合 HPI 的复制叉复合体结构，该复合体由 H/P 复合体（UL5、UL52 和 UL8）以及聚合酶全酶（UL30 和 UL42）组成，揭示了一个此前未被表征的、连接这两类复合体的相互作用界面。这些发现为理解疱疹病毒复制体的组装机制以及推进抑制剂的研发提供了重要的结构学框架。

2 型糖尿病（T2D）影响着全球近 10% 人口的生活质量和寿命。人胰岛淀粉样多肽（human islet amyloid polypeptide，hIAPP）是 T2D 患者胰岛淀粉样沉积的主要组成成分，且 hIAPP 纤维被认为在 T2D 的发病机制中发挥关键作用。

上海交通大学Bio-X研究院曹骎与附属新华医院张飞课题组合作解析了来自三位 T2D 供体、经手术切除胰腺样本中提取的 hIAPP 纤维的冷冻电镜（cryo-EM）结构。这些纤维表现出高度一致的形态，由两个对称的原纤维（protofilament）组成，涵盖 hIAPP 的第 2–37 位残基，并采用 Ω 形折叠构象。胰腺来源的 hIAPP 纤维结构不同于体外形成的纤维结构。此外，在胰腺 hIAPP 纤维中观察到额外的电子密度，提示可能存在配体结合，而这些配体可能在 T2D 的发病过程中发挥重要作用。总体而言，本研究揭示了病理性 hIAPP 纤维的原子分辨率结构，为 T2D 的治疗策略和致病机制研究提供了重要结构学基础。