01
Nature
2024/10/16
1.“Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia”
对低血糖具有抑制作用的葡萄糖敏感型胰岛素
诱发低血糖的风险构成了胰岛素治疗糖尿病的主要挑战。胰岛素剂量必须进行调整，以确保血糖值在正常范围内，但由于即使是略高于所需的胰岛素剂量也可能导致低血糖事件，因此将胰岛素剂量与波动的葡萄糖水平匹配非常困难，低血糖的后果可能轻则令人不适，重则危及生命。因此，工程化一种能够根据环境葡萄糖水平以可逆方式自动调整其生物活性的葡萄糖敏感型胰岛素，一直是研究者的长期目标，旨在最终实现更好的血糖控制，同时降低低血糖的风险。
来自丹麦诺和诺德公司Rita Slaaby团队报告了NNC2215的设计和特性，这是一种胰岛素偶联物，其生物活性对与糖尿病相关的葡萄糖范围可逆响应，这在体外和体内均得到了验证。NNC2215是通过将一种葡萄糖结合大环和一种糖苷与胰岛素偶联而工程化的，从而引入了一个可以根据葡萄糖开合的开关，进而在活性和较低活性构象之间平衡胰岛素。当葡萄糖浓度从3升高到20 mM时，NNC2215与胰岛素受体的亲和力增加了3.2倍。在动物研究中，NNC2215的葡萄糖敏感生物活性被证明能够在部分覆盖血糖波动的同时，保护免受低血糖的影响。
2024/10/16
2.“A bacterial immunity protein directly senses two disparate phage proteins”
一种细菌免疫蛋白能够直接感知两种不同的噬菌体蛋白
真核生物的先天免疫系统利用模式识别受体通过检测与病原体相关的分子模式来感知感染，从而触发免疫反应。细菌也进化出能够感知其病毒捕食者（即噬菌体）某些成分的免疫蛋白。尽管不同的免疫蛋白可以识别不同的噬菌体编码触发物，但研究发现，单个细菌免疫蛋白在感染过程中通常只能感知一个触发物，这表明细菌的模式识别受体与其配体之间存在一对一关系。
来自美国麻省理工学院Michael T. Laub和比利时布鲁塞尔自由大学Abel Garcia-Pino团队合作展示了大肠杆菌中的抗噬菌体防御蛋白CapRelSJ46可以使用相同的感知结构域直接结合和感知两个完全无关且结构不同的蛋白，这些蛋白具有重叠但独特的结合界面。研究结果突显了免疫感知域的显著多样性，这可能是抗噬菌体防御系统的一个共同特性，使其能够跟上快速进化的病毒捕食者。研究发现Bas11噬菌体携带了在感染过程中被CapRelSJ46感知的两个触发蛋白，并证明只有当两个触发物均发生突变时，这些噬菌体才能完全逃避CapRelSJ46的防御。研究表明，能够感知多个触发物的细菌免疫系统有助于防止噬菌体轻易逃避检测，并可能使其能够检测更广泛的噬菌体。更一般地说，本研究发现展示了细菌防御系统的意外多因素感知及其与噬菌体编码触发物之间复杂的共进化关系。
Tn7类转座子以其能够特异性插入宿主染色体而著称。TnsD识别附着位点（att位点）后，会招募TnsABC蛋白形成转座体，促进转座过程。尽管这一途径已经得到充分研究，但对该过程的原子级结构洞察仍然相对缺乏。
来自美国普渡大学Leifu Chang课题组展示了在苔藓衣藻共生体210A中的Tn7类转座子（一种I-B型CRISPR相关转座子）的TnsC-TnsD-att DNA复合物及TnsABCD转座体的冷冻电镜（cryo-EM）结构。结构揭示了att DNA的显著弯曲，特征为TnsD的精氨酸侧链插入CC/GG二核苷酸步骤中。TnsABCD转座体结构揭示了TnsA和TnsB的相互作用，并表明TnsC不仅招募TnsAB，还直接参与了转座体的组装。这些发现为Tn7类转座子的靶向DNA插入机制提供了见解，并对提高其基因组编辑应用的精确性和效率具有重要意义。
02
Science
本周无
03
Cell
2024/10/15
“Multiscale drug screening for cardiac fibrosis identifies MD2 as a therapeutic target”
多尺度药物筛选针对心脏纤维化，确定了MD2作为治疗靶点
心脏纤维化会损害心脏功能，但目前尚无有效的临床疗法。
为了解决这一未满足的需求，来自美国斯坦福大学医学院吴庆明课题组采用了高通量筛选方法，寻找抗纤维化化合物，使用人诱导多能干细胞（iPSC）衍生的心脏成纤维细胞（CFs）。通过使用iPSC衍生的心肌细胞和内皮细胞进行的对照筛选，排除了具有心脏毒性的候选化合物。这一筛选过程确定了青蒿素作为首选化合物。在促纤维化刺激后，青蒿素抑制了人类原代CFs的增殖、迁移和收缩，减少了胶原沉积，并改善了三维工程心脏组织的收缩功能。在心衰小鼠模型中，青蒿素也减轻了心脏纤维化并改善了心脏功能。从机制上讲，青蒿素靶向髓系分化因子2（MD2），并抑制MD2/ Toll样受体4（TLR4）信号通路，减轻了CFs中的纤维化基因表达。本研究利用了多尺度药物筛选，整合了人iPSC平台、组织工程、动物模型、计算机模拟和多组学分析，确定MD2作为心脏纤维化的治疗靶点。
2024/10/17
2. “A conserved fertilization complex bridges sperm and egg in vertebrates”
一个保守的受精复合体脊椎动物中连接精子与卵细胞
受精是性繁殖的基础，最终导致精子和卵子的结合与融合。尽管已知多种蛋白对这一过程在脊椎动物中至关重要，但其分子机制仍不甚清楚。
通过AlphaFold-Multimer筛选，来自奥地利分子病理研究所的Andrea Pauli课题组发现Tmem81是与关键受精因子Izumo1和Spaca6共同组成的保守三聚体精子复合物的一部分。研究者证明Tmem81对斑马鱼和小鼠的雄性生育能力至关重要。与三聚体形成一致，研究显示Izumo1、Spaca6和Tmem81在斑马鱼精子中相互作用，且人类同源物在体外也能相互作用。值得注意的是，复合物的形成为斑马鱼的卵子受精因子Bouncer创造了结合位点。综上所述，本研究提出了一个全面的脊椎动物受精模型，其中保守的精子复合物与多样化的卵子蛋白结合——在鱼类中为Bouncer，在哺乳动物中为JUNO——以介导精卵相互作用。
01
Cell Research
本周无
02
Molecular Cell
本周无
03
Nature Structural & Molecular Biology
10.17
1. “Time-course remodeling and pathology intervention of α-synuclein amyloid fibril by heparin and heparin-like oligosaccharides”
肝素和类肝素寡糖对α-突触核蛋白淀粉样纤维的时间过程重塑和病理干预
10.18
2.“Mechanism of polyadenylation-independent RNA polymerase II termination”
聚腺苷酸化非依赖RNA聚合酶II终止的机制
10.18
3. “Membrane structure-responsive lipid scrambling by TMEM63B to control plasma membrane lipid distribution”
MEM63B介导的膜结构响应性脂质翻转控制质膜脂质分布
04
Nature Communications
10.14
1） “HURP binding to the vinca domain of β-tubulin accounts for cancer drug resistance”
HURP结合β-微管蛋白的文卡结构域导致癌症药物抗性
10.15
2）“A human monoclonal antibody targeting the monomeric N6 neuraminidase confers protection against avian H5N6 influenza virus infection”
针对单体N6神经氨酸酶的人源单克隆抗体对抗禽类H5N6流感病毒感染提供保护
10.15
3 )“Design of a Cereblon construct for crystallographic and biophysical studies of protein degraders”
设计用于蛋白降解剂的Cereblon构建体以进行晶体学和生物物理研究
10.15
4）“An efficient C-glycoside production platform enabled by rationally tuning the chemoselectivity of glycosyltransferases”
通过合理调节糖苷转移酶的化学选择性建立高效C-糖苷生产平台
10.15
5）“The subcortical maternal complex modulates the cell cycle during early mammalian embryogenesis via 14-3-3”
亚皮质母体复合物通过14-3-3在早期哺乳动物胚胎发育过程中调节细胞周期
10.16
6）“Active state structures of a bistable visual opsin bound to G proteins”
结合G蛋白的双稳态视觉视紫红质的活性状态结构
10.16
7) “Rumicidins are a family of mammalian host-defense peptides plugging the 70S ribosome exit tunnel”
Rumicidins是一类通过堵塞70S核糖体出口通道的哺乳动物宿主防御肽
10.17
8）“Substrate engagement by the intramembrane metalloprotease SpoIVFB”
内膜金属蛋白酶SpoIVFB与底物的结合
10.17
9.“Reverse hierarchical DED assembly in the cFLIP-procaspase-8 and cFLIP-procaspase-8-FADD complexes”
在cFLIP-前半胱天冬酶-8和cFLIP-前半胱天冬酶-8-FADD复合物中反向层次DED组装
10.18
10.“Ligand-induced conformational changes in the β1-adrenergic receptor revealed by hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry”
通过氢-氘交换质谱揭示配体诱导的β1-肾上腺素受体构象变化
10.19
11.“A millisecond coarse-grained simulation approach to decipher allosteric cannabinoid binding at the glycine receptor α1”
一种毫秒级粗粒度模拟方法解析甘氨酸受体α1上的变构大麻素结合
10.19
12.“The homeodomain regulates stable DNA binding of prostate cancer target ONECUT2”
家族域调节前列腺癌靶点ONECUT2的稳定DNA结合
10.20
13.“Cryo-EM structures of ryanodine receptors and diamide insecticides reveal the mechanisms of selectivity and resistance”
冷冻电镜结构显示ryanodine受体和二氨基杀虫剂的选择性和抗性机制
10.20
14.“IGF2BP1 phosphorylation in the disordered linkers regulates ribonucleoprotein condensate formation and RNA metabolism”
无序连接子中的IGF2BP1磷酸化调节核糖核蛋白凝聚体形成和RNA代谢
10.15
15. “Conformational cycle of a protease-containing ABC transporter in lipid nanodiscs reveals the mechanism of cargo-protein coupling”
脂质纳米盘中含蛋白酶的ABC转运体的构象循环揭示货物-蛋白质耦合机制
05
Science Advances
10.16
“Small molecules from antibody pharmacophores (SMAbPs) as a hit identification workflow for immune checkpoints”
抗体药物特征的小分子（SMAbPs）作为免疫检查点的命中识别工作流程
