生物分子动力学模拟是生命科学研究中的一项基础技术，其应用效果取决于其准确性和效率。经典的分子动力学模拟速度较快，但缺乏化学精度。量子化学方法，如密度泛函理论，能够达到化学精度，但无法扩展到支持大分子生物体的模拟。

来自微软亚洲研究院的王童和邵斌团队合作介绍了一种基于人工智能的从头计算生物分子动力学系统（AI²BMD），该系统能够高效地模拟具有从头计算精度的大型全原子生物分子。AI²BMD采用蛋白质碎片化方案和机器学习力场，以实现不同蛋白质（包含超过10,000个原子）的能量和力计算的普适性从头计算精度。与密度泛函理论相比，它将计算时间减少了几个数量级。在几百纳秒的动力学模拟中，AI²BMD展示了其高效探索肽链和蛋白质的构象空间的能力，推导出与核磁共振实验相匹配的精确3J耦合，并展示了蛋白质的折叠和解折叠过程。此外，AI²BMD还能够进行精确的蛋白质折叠自由能计算，估计的热力学性质与实验结果高度一致。AI²BMD有望补充湿实验，检测生物活性的动态过程，并推动当前无法进行的生物医学研究。

在多种实体肿瘤中已发现致癌激酶AKT1的体细胞突变。最常见的AKT1突变是将谷氨酸17（Glu17）替换为赖氨酸（Lys，E17K），这一突变发生在调节性Pleckstrin同源域（PH域），导致AKT1持续性地定位于膜并激活致癌信号。临床研究表明，泛AKT抑制剂会导致剂量限制性高血糖，这促使研究人员寻求突变选择性的抑制剂。

来自美国加州大学旧金山分校Jack Taunton利用E17K突变设计了别构性、赖氨酸靶向的水杨醛抑制剂，能够在选择性抑制AKT1（E17K）的同时，避免对野生型AKT同源物的抑制，尽管别构位点附近有三个保守的赖氨酸残基，这一挑战较大。通过晶体学分析共价抑制剂复合物，研究者意外地发现了一个偶然形成的四面体锌离子，它协调激酶活化环中的两个近端半胱氨酸，同时与E17K–亚胺结合物相互作用。与野生型AKT1相比，AKT1（E17K）与水杨亚胺复合物能够在细胞中招募内源性Zn²⁺，从而实现持续抑制。在AKT1（E17K）肿瘤异种移植模型中，水杨醛类抑制剂在不引起高血糖的剂量下表现出良好的疗效。本研究展示了通过靶向突变赖氨酸并结合Zn²⁺螯合形成水杨亚胺加合物，能够实现基于驻留时间的AKT1（E17K）选择性抑制的潜力。

酵母SWR1复合物催化了组蛋白H2A–H2B二聚体在核小体中的交换，替换为Htz1–H2B二聚体。

来自英国帝国理工学院David S. Rueda和Dale B. Wigley课题组合作通过单分子分析展示了在标准酵母核小体中，H2A–H2B二聚体与Htz1–H2B二聚体之间的双步交换，并且表明双重交换可以是持续性的，而无需核小体从SWR1复合物中释放。进一步的分析表明，结合的核小体在两种状态之间翻转，每种状态呈现不同的面，从而提供给SWR1不同的组蛋白二聚体。当提供H2A–H2B二聚体进行交换时，结合的停留时间较长，而当提供Htz1–H2B二聚体时则较短。反应中的六聚体中间体以单一的方向与SWR1复合物结合，其中“空”位点为二聚体插入提供位置。冷冻电子显微镜分析揭示了不同种群的复合物，显示核小体在不同构象之间“翻转”而不释放，每个构象中都将不同的二聚体放置到位以供交换，其中Swc2亚基在这一过程中起到了关键作用。综合数据表明，SWR1通过双二聚体交换的过程性机制能够“校对”核小体内的二聚体身份。

植物细胞内的核苷酸结合亮氨酸重复（NLR）受体通过其N端的Toll/白细胞介素-1受体（TIR）结构域感知病原效应子，启动免疫信号传导。不同界中的TIR结构域具有NAD酶活性，能够产生磷核糖基腺苷单磷酸/二磷酸（pRib-AMP/ADP）或环状ADPR（cADPR）异构体。类脂酶蛋白EDS1和PAD4将来自感应TIR-NLR的免疫信号传递给一种叫做ADR1的辅助NLR，后者执行免疫功能。

来自中国科学院分子植物科学卓越创新中心的万里团队报告了阿拉伯芥EDS1-PAD4-ADR1（EPA）异三聚体的结构和功能，并展示其与由植物或细菌TIR信号激活的pRib-AMP/ADP复合物。2'cADPR可以水解为pRib-AMP，从而激活EPA信号传导。产生2'cADPR的细菌TIR结构域也能激活EPA功能。研究结果表明，2'cADPR可能是具有不稳定信号分子pRib-AMP的储存形式。

Ca²⁺传感器ROD1是水稻免疫的主要调控因子。

来自中国科学院分子植物卓越中心何祖华、张余，复旦大学高明君以及浙江大学邓一文团队合作通过筛选rod1突变体的抑制因子，发现ROD1通过监控经典免疫途径的激活来维持免疫稳态。OsTIR（仅含TIR结构域蛋白）、OsEDS1（增强的病害易感性1）、OsPAD4（植物抗生素缺乏4）和OsADR1（激活的病害抗性1）的突变均会消除rod1植物的增强抗病性。OsTIR催化第二信使2′-(5′′-磷核糖基)-5′-腺苷单磷酸（pRib-AMP）和二磷酸（pRib-ADP）的生成，进而触发OsEDS1-OsPAD4-OsADR1（EPA）免疫复合物的形成。ROD1与OsTIR相互作用并抑制其酶活性，而ROD1的突变导致EPA复合物的持续激活。因此，研究者揭示了一个免疫网络，该网络精细调控水稻的免疫稳态和多病原抗性。

依赖泛素的蛋白质降解调控着多种细胞功能，并且具有高特异性的底物识别能力，这依赖于泛素E3连接酶解码靶标降解信号（即降解信号元件，degrons）的能力。

在此，来自美国华盛顿大学Ning Zheng和纽约大学的Michele Pagano课题组合作展示了BACH1，一种抗氧化反应基因转录抑制因子，具备两个不同的非常规降解信号元件，这些信号元件被加密在其同源二聚体BTB结构域的四级结构中。这两个降解信号元件在氧化应激下均被功能化，并且分别被两种互补的E3连接酶解码。FBXO22识别由BACH1 BTB结构域二聚体界面构成的降解信号元件，在氧化应激释放BACH1从染色质中解脱后，该降解信号暴露出来。当该降解信号由于氧化作用受损时，第二个BACH1降解信号显现，通过其不稳定的BTB二聚体由一对FBXL17蛋白识别，后者将底物重塑为E3结合的单体进行泛素化。本研究结果突出了蛋白质降解信号的多维性以及不同泛素连接酶靶向同一底物时的功能互补性。

临近标记技术仅限于标定局部蛋白质的驻留情况。这类数据虽然有价值，但无法提供局部驻留蛋白对小分子响应的详细信息。

来自英国牛津大学的Yimon Aye和来自瑞士洛桑大学的Marcus J.C. Long通过展示如何在活体秀丽隐杆线虫（C. elegans）中定量绘制和排名特定器官的电亲和感应能力，弥补了这一空白。使用该方法，超过70%的组织特异性反应者展现出电亲和响应性，且这一特性与组织特异性的丰度无关。一个反应者，cyp-33e1（在人类和线虫中具有电亲和响应性），即使在所有研究的组织中具有相对均匀的丰度，仍然调控应激依赖的肠道功能。Cyp-33e1的局部电亲和响应性在特定位点发挥作用，触发多方面的反应：通过催化位点的半胱氨酸感知电亲和体，从而在酶抑制与局部产生一种关键代谢物之间进行分配，这一代谢物调控全身脂质的可用性；而快速的双半胱氨酸位点特异性感知则调节肠道稳态。除了明确局部蛋白质组中的化学可操作性，器官特异性电亲和响应性绘制还揭示了那些通常难以解决的特定位置代谢物信号传递和应激反应程序，这些程序在影响器官特异性决策中发挥着重要作用。